Los Nelson, enseñaron a sus nietos a cantar. El abuelo le compró una guitarra cuando tenía seis años, y le enseñó algunos acordes, y con su hermana Bobbie, cantó canciones gospel en la iglesia local. Escribió su primera canción a los siete años, y cuando tenía nueve, tocaba la guitarra para la banda local Bohemia Polka.Durante el verano, la familia recogía algodón pero él prefería ganar dinero cantando en salones de baile, tabernas y Honky Tonks desde los 13 años. Sus influencias musicales fueron Hank Williams, Django Reinhardt, Frank Sinatra y Louis Armstrong entre otros.

Todavía en la escuela, cantaba y tocaba la guitarra en The Texans, una banda formada por el marido de su hermana, Bud Fletcher. Mientras tanto, trabajó durante un corto período como operador telefónico, podador de árboles y como empleado en una casa de empeño. Después de salir de la escuela, en 1950, sirvió en la Fuerza Aérea y trabajó de DJ en varias estaciones de radio en Texas y Washington. A su regreso, en 1952, se casó con Martha Matthews, y desde 1954 hasta 1956 estudió agricultura en la Universidad de Baylor. Trabajó como guardia de un club nocturno, como fabricante de sillas de montar, podador de árboles de nuevo y como trabajador en un campo petrolífero.

Más tarde se unió a la banda de Johnny Bush banda y se trasladó con su familia a Pleasanton, Texas, donde se presentó para un trabajo de disc jockey en la KBOP. El propietario, el Dr. Ben Parker, dio a Nelson el trabajo a pesar de su falta de experiencia. Con el equipo de la estación, realizó sus dos primeras grabaciones en 1955: "The Storm Has Just Begun" y "When I've Sung My Last Hillbilly Song".

En los años 50, escribió canciones para otros artistas como "Night Life" y "Family Bible". Después de trasladarse a Nashville en 1960, consigue el éxito con composiciones como "Crazy" (para Patsy Cline), "Funny How Time Slips Away" (para Billy Walker), y "Hello Walls" (para Faron Young).

Entre 1962 y 1993 consiguió 20 números uno en las listas de éxitos norteamericanas. Con un estilo ecléctico consiguió atraerse a los fans más fieles con su personal forma de interpretar sus líricas letras. En 1962, firmó un contrato para grabar con Liberty Records y llegó a estar entre los diez primeros de las listas con "Touch Me" y "Willingly." En 1964, formó Grand Ole Opry, pero no consiguió entrar entre los diez primeros hasta que en 1975 The Red Headed Stranger, consigue llegar a número uno.

En los primeros 70, cambia de imagen y pasa de la del cantante country tradicional, a otro estilo abandonado y algo desastroso. Por ese tiempo, él y su amigo Waylon Jennings inician el movimiento country music's "outlaw". Estaban decididos a producir su propia música a su propio gusto sin influencias de las conservadoras compañías editoras.

Junto con Waylon Jennings, Tompall Glaser, y Jessi Colter, lanzan: Wanted! The Outlaws Proscribe, que pronto se convirtió en álbum de platino.

Además de su carrera musical, también ha tenido papeles en películas como The Electric Horseman (1979) con Robert Redford, Honeysuckle Rose Songwriter (1980), The Songwriter (1984), Red-Headed Stranger (1987), Wag the Dog (1997), y Half-Baked (1998).

Tuvo problemas fiscales con hacienda en los años 90 y fue obligado a pagar millones de dólares por impuestos impagados, y también fue detenido en varias ocasiones por posesión de marihuana. La primera en el año 1974, en Dallas.

Se ha casado cuatro veces y es padre de siete hijos. Su primer matrimonio fue con Martha Matthews, y duró de 1952 hasta 1962. La pareja tuvo tres hijos Lana, Susie y Billy, que se suicidio en 1991. Su siguiente matrimonio fue con Shirley Collieen en 1963. Se divorciaron en 1971, después de que Collie encontrara una factura de una maternidad de Houston con un cargo a Nelson y Connie Koepke por el nacimiento de Paula Carlene Nelson. Koepke y Nelson se casaron en ése mismo año. Tuvieron dos hijas, Paula Carlene y Amy Lee. Después de divorciarse nuevamente, en 1988, se casó con Annie D'Angelo, en 1991. Tuvo otros dos hijos Lukas Autry y Jacob Miqueas.